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章婧嫽:血红素合成限速酶ALAS2在红系细胞中表达调控的研究 PPT讲座视频中华医学会第二十一次全国儿科学术大会

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标题：血红素合成限速酶ALAS2在红系细胞中表达调控的研究

讲者：章婧嫽

单位：中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院

关键词：

ALAS2 intron1 点突变增强子 K562 红系分化

播放： 2348

论文摘要：目的 X 连锁铁粒幼细胞性贫血(XLSA)是一类X连锁隐形遗传的铁利用障碍性疾病，血红素合成限速酶δ氨基γ酮戊酸合成酶 2 （ALAS2）基因突变是XLSA的重要致病基因突变，在前期研究中收集的一例有6例男性患者的XLSA家系中通过ALAS2基因全序列扩增的Sanger测序，我们发现位于第1内含子（intron1）上点突变g.55054635A>G(c.-15–2187T>C)，通过突变序列功能分析我们发现该突变位点疑似转录因子GATA1结合区域，本研究旨在探索intron1上该突变位点调控红系细胞中ALAS2转录表达的机制，并进一步深入探索ALAS2表达调控对于红系造血发育的影响及相关机制。
方法通过建立荧光素酶报告系统, 验证突变位点所在片段对 ALAS2 启动子是否具有转录调控作用。利用CRISPR/Cas9技术构建了ALAS2基因intron1上GATA1结合位点敲除K562细胞系（int1Δ6 K562），检测ALAS2表达水平是否变化；利用阿糖胞苷诱导K562向红系分化，对比敲除细胞系（int1Δ6 K562）与野生型K562(WT K562)相比ALAS2表达水平的变化以及血红素的合成水平变化。利用染色体免疫共沉淀（ChIP-qPCR）对比检测int1Δ6 K562与WT K562相比GATA1及相关的转录因子以及表观遗传修饰在intron1上结合以及富集情况。
结果体外实验证实intron1上该GATA1的结合位点是调控ALAS2转录表达的增强子，int1Δ6 K562敲除细胞系ALAS2表达水平显著低于WT K562。阿糖胞苷诱导红系分化过程中发现，与WT K562相比int1Δ6 K562因无法形成血红素而几乎无法继续向红系分化，诱导后ALAS2表达水平几乎没有升高。通过ChIP-qPCR发现， int1Δ6 K562细胞系中GATA1无法结合在相应地突变位点上，启动子区域的RNA合成酶POLII结合显著降低而最终影响ALAS2转录表达启动，但突变位置所在表观遗传修饰及伴侣蛋白TAL-1的结合没有发生显著改变。
结论本研究论证了ALAS2在红系细胞中表达调控的相关机制，ALAS2基因存在ALAS2int1GATA这一重要的转录启动增强子区域，为后续精确诊断XLSA及相关疾病提供理论支持，并为针对该位点的靶向治疗提供理论及实验基础。

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中国医学科学院血液学研究所血液病医院

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