论文摘要：
动脉粥样硬化性疾病是国人致死和致残的首要病因，规范抗栓治疗是降低心血管病事件的重要措施。抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗两方面。目前小剂量阿司匹林（75~325mg）广泛用于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗 ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite
ExcludeAuth="1"><Year>2002</Year><RecNum>55</RecNum><DisplayText><style
face="superscript">[3]</style></DisplayText><record><rec-number>55</rec-number><foreign-keys><key
app="EN" db-id="pz5xs9r5errzf0ex52r509azw9rs5eszzfd9"
timestamp="1494130749">55</key></foreign-keys><ref-type
name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Antithrombotic
Trialists,
Collaboration</author></authors></contributors><titles><title>Collaborative
meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of
death, myocardial infarction, and stroke in high risk
patients</title><secondary-title>BMJ</secondary-title><alt-title>BMJ
(Clinical research
ed.)</alt-title></titles><periodical><full-title>Bmj</full-title><abbr-1>BMJ
(Clinical research
ed.)</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Bmj</full-title><abbr-1>BMJ
(Clinical research
ed.)</abbr-1></alt-periodical><pages>71-86</pages><volume>324</volume><number>7329</number><edition>2002/01/12</edition><keywords><keyword>Aspirin/therapeutic
use</keyword><keyword>Cardiovascular Diseases/mortality/prevention
& control</keyword><keyword>Drug Administration
Schedule</keyword><keyword>Drug Therapy,
Combination</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Myocardial
Infarction/*prevention & control</keyword><keyword>Platelet
Aggregation Inhibitors/*therapeutic
use</keyword><keyword>Randomized Controlled Trials as
Topic</keyword><keyword>Risk
Assessment</keyword><keyword>Stroke/*prevention &
control</keyword></keywords><dates><year>2002</year><pub-dates><date>Jan
12</date></pub-dates></dates><isbn>0959-8138
(Print)
0959-535X
(Linking)</isbn><accession-num>11786451</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11786451</url></related-urls></urls><custom2>PMC64503</custom2><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>，尤其对急性冠脉综合征（ACS）和植入药物洗脱支架（DES）的患者更加强调双重抗血小板治疗（阿司匹林+氯吡格雷）的重要性。阿司匹林通过抑制环氧化酶（COX），一方面能抑制血小板活化和血栓形成，另一方面可损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，极严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重。对于心脏机械瓣置换术后患者、房颤患者、下肢静脉血栓患者等血栓栓塞高危人群需长期应用口服抗凝剂，该类药物也可加重消化道损伤，增加出血风险。因此，临床医生有必要掌握长期抗栓治疗的获益和风险。
无论抗血小板还是抗凝治疗不可避免地带来出血并发症，又以消化道出血最为重要和最常见。出血是冠心病患者死亡的独立危险因素。《中华内科杂志》编委会曾组织心内科和消化内科专家于2009年发布《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》 ADDIN EN.CITE
<EndNote><Cite><Author>抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组</Author><Year>2009</Year><RecNum>18</RecNum><DisplayText><style
face="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>18</rec-number><foreign-keys><key
app="EN" db-id="pz5xs9r5errzf0ex52r509azw9rs5eszzfd9"
timestamp="1493101947">18</key></foreign-keys><ref-type
name="Journal
Article">17</ref-type><contributors><authors><author>抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识组</author></authors></contributors><titles><title>抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识</title><secondary-title>中华内科杂志</secondary-title></titles><periodical><full-title>中华内科杂志</full-title></periodical><pages>607-611</pages><volume>48</volume><number>7</number><section>607</section><dates><year>2009</year><pub-dates><date>7</date></pub-dates></dates><urls></urls><electronic-resource-num>10.3760/cma.j.issn.0578—1426.2009.07.031</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>，并于2012年进行了更新，2016年针对新型抗血小板和抗凝药物对共识进行了再次更新，为临床医生提供了非常实用的指导建议。此外，国外British
Society of Gastroenterology (BSG)及European Society of Gastrointestinal Endoscopy
(ESGE)指南也对消化道出血患者的抗栓治疗提供临床实践指导建议。
一、流行病学
（一）抗血小板治疗患者消化道出血风险
目前，美国约5000万患者服用阿司匹林，每年经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后接受双联抗血小板治疗的患者120万。中国因PCI而需要双联抗血小板治疗的患者，2005年登记数为10万，2008年约为16万，2011年超过30万。
观察性数据显示，消化道是冠心病患者抗栓治疗并发出血最常见的部位。4184例稳定性冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6%。来自欧洲的一项注册研究显示，6212例PCI患者随访所有的出血事件，30天内消化道出血比例不到20%，而1年内消化道出血超过30%，长期出血不良反应发生率最常见的部位为胃肠道。
阿司匹林导致的消化道不良反应包括从轻微消化不良到致命性消化性溃疡出血和穿孔。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2~4倍。14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血的绝对危险为每年0.12%，并与剂量相关。荟萃分析提示，作为一级预防应用的阿司匹林使消化道出血的发生率增加1.37倍。一项回顾性病例对照研究提示，氯吡格雷（75mg/d）与阿司匹林（100mg/d）导致消化道出血的危险相似，相对危险度分别为2.7和2.8。新型ADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯吡格雷比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但同时带来出血风险增加。新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛均完成了在ACS领域的3期临床研究，与氯吡格雷比较，新型P2Y12受体拮抗剂疗效更优，但出血发生率也较高，普拉格雷和替格瑞洛总出血发生率均升高32%，胃肠道出血发生率普拉格雷升高46%，替格瑞洛升高32%；致命性出血未见明显增加。关于双联抗血小板治疗疗程的DAPT研究和PEGASUS-TIMI 54研究结果均提示：与标准疗程比较，延长双联抗血小板治疗可增加严重出血发生率。荟萃分析显示，33 435例伴有心肌梗死病史的患者，平均随访31个月，延长双联抗血小板治疗（DAPT）减少主要心血管病事件22%，严重出血发生率增加73%（1.85%比1.09%；RR=1.73，95%CI 1.19~2.5；P=0.75）。
（二）抗凝治疗患者消化道出血风险
华法林是长期抗凝治疗的重要措施，其主要问题是因剂量难以预测而出血不良反应较高。一项病例对照研究显示，应用华法林发生上消化道出血的风险比例为1.8。每年约有4.5%接受华法林治疗的患者发生消化道出血，并显著增加患者死亡风险。
新型口服抗凝药（NOACs）主要针对因子II和因子X，其特点是剂量的可预测性更优，以及无需常规监测。非瓣膜病心房颤动患者研究的荟萃分析显示，NOACs预防血栓栓塞不劣于或优于华法林，总体出血发生率，尤其是颅内出血明显下降。且NOACs相关出血患者的预后较服用华法林出血的患者更好。但是，NOACs相关的胃肠道出血发生率较华法林升高或未降低。43项RCT研究51578例患者的荟萃分析显示，NOACs与包括华法林和肝素的标准治疗比较，胃肠道出血相对风险增加50%。NOACs临床研究的胃肠道不良反应报告数据分析发现，NOACs相关的胃肠道出血提示与胃肠道肿瘤相关，尤其是1个月内发生出血的患者。
临床中更为棘手的情况是患者同时需要长期抗血小板和抗凝治疗，如冠心病患者伴有心房颤动。此时最佳的抗栓治疗策略尚缺乏证据，但是联合抗凝和抗血小板治疗将大大增加出血风险。研究显示，抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2~7倍。一项病例对照研究显示，不同抗血小板药物发生上消化道出血的OR值分别为：低剂量阿司匹林1.8，氯吡格雷1.1，双密达莫1.9，华法林1.8；而氯吡格雷与阿司匹林联合时为7.4，阿司匹林与华法林联合时为5.3，阿司匹林与双嘧达莫联合时为2.3。由于联合用药可显著增加消化道出血的危险性，应该慎重选择抗血小板治疗和抗凝治疗的药物及强度，尽量缩短联合治疗的时间，并预防性给予抑酸药物，保护胃肠道。
二、抗栓治疗的胃肠黏膜损伤机制
（一）阿司匹林
1. 局部作用：阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。
2. 全身作用：抑制COX导致前列腺素（PG）生成减少。阿司匹林可使COX活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性。小剂量阿司匹林主要抑制COX-1进而使PG合成减少。PG可以增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氢盐的合成及分泌，促进上皮细胞增生，从而对胃黏膜起保护作用。
（二）ADP受体拮抗剂
该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌（Hp）感染导致的消化道损伤。
（三）抗凝药物
抗凝治疗（华法林或肝素）不会直接导致消化道损伤，但会加重消化道出血的风险。
三、消化道出血及停用抗栓药物对缺血性事件预后的影响
消化道出血导致冠心病患者病死率增加：出血是冠心病患者死亡的独立危险因素，且非血管穿刺部位出血相关的死亡风险更高。
停用抗血小板药的脑梗死患者再发卒中（HR 1.3，95%CI 0.8-1.9）或死亡（HR 1.8，95%CI 1.4-2.3）的风险明显升高。有研究显示，停用抗血小板药是缺血性卒中的危险因素，4.49%的患者发生缺血性卒中事件，且事件通常发生在停药后的第6~10天（p < 0.0001）。来自一项针对预防二次卒中的大型随机研究的数据分析显示，与持续应用抗栓药物患者相比，停用阿司匹林+双嘧达莫组的30天再次卒中绝对风险增加0.77%，停用氯吡格雷组再次卒中的绝对风险增加0.4%。而针对卒中、心肌梗死、血管事件死亡的联合终点来看，停用阿司匹林+双嘧达莫的30天绝对风险增加2.02%，停用氯吡格雷的绝对风险增加1.83%。
一项回顾性队列研究显示，长期应用华法林抗凝治疗的患者发生消化道出血停药后，恢复华法林抗凝组患者的血栓栓塞风险（HR,
0.05; 95% CI, 0.01-0.58）和死亡风险(HR,
0.31; 95% CI, 0.15-0.62)明显显低于未恢复组患者。
四、合并消化道出血的抗栓治疗策略
急性消化道出血总的治疗原则：多学科合作共同商讨，平衡获益和风险以决定是否停用抗血小板药物；大剂量静脉应用PPI；必要时输血或内镜下止血。急性、严重出血的患者需要暂时停用抗血小板药物，并严格掌握输血适应证，对血液动力学稳定、血细胞比容 >
25%或Hb
> 80g/L的患者可暂不输血。经过积极治疗严重出血仍不能控制，必要时可输血小板。
发生消化道损伤时是否停用抗血小板药物，需根据消化道损伤的危险和心血管病的危险个体化评价。如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予PPI；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，尤其是ACS、植入裸金属支架1个月内、药物涂层支架6个月内的患者，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物。停药3~5天后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。阿司匹林导致的消化道出血在经过PPI治疗和（或）内镜下止血后，在严密检测下至少观察24h，如没有发生再出血，可重新开始抗血小板治疗，但需与PPI联合用药，同时密切监测患者出血复发的可能 ADDIN EN.CITE
<EndNote><Cite><Author>Kitchingman</Author><Year>1989</Year><RecNum>89</RecNum><DisplayText><style
face="superscript">[52]</style></DisplayText><record><rec-number>89</rec-number><foreign-keys><key
app="EN" db-id="pz5xs9r5errzf0ex52r509azw9rs5eszzfd9"
timestamp="1494146663">89</key></foreign-keys><ref-type
name="Journal Article">17</ref-type><contributors><authors><author>Kitchingman,
G. K.</author><author>Prichard, P.
J.</author><author>Daneshmend, T.
K.</author><author>Walt, R. P.</author><author>Hawkey,
C. J.</author></authors></contributors><titles><title>Enhanced
gastric mucosal bleeding with doses of aspirin used for prophylaxis and its
reduction by ranitidine</title><secondary-title>Br J Clin
Pharmacol</secondary-title><alt-title>British Journal of Clinical
Pharmacology</alt-title></titles><periodical><full-title>Br
J Clin Pharmacol</full-title><abbr-1>British Journal of Clinical
Pharmacology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Br
J Clin Pharmacol</full-title><abbr-1>British Journal of Clinical
Pharmacology</abbr-1></alt-periodical><pages>581-5</pages><volume>28</volume><number>5</number><dates><year>1989</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>0306-5251
(Print)</isbn><accession-num>2590612</accession-num><urls><related-urls><url>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1380019/pdf/brjclinpharm00079-0087.pdf</url></related-urls></urls><custom2>PMC1380019</custom2><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[52]。
ESGE推荐在非食管胃底静脉曲张破裂消化道出血（NVUGIH）且有长期应用抗凝药指征的患者恢复抗凝治疗的时机需要根据患者的实际情况进行评估。在出血事件后7~15天恢复华法林在大多数患者中预防血栓栓塞并发症是安全且有效的。而在7天内恢复华法林治疗，可应用于血栓栓塞高危患者。回顾性、观察性数据显示在消化道出血患者中恢复抗凝治疗可降低血栓栓塞与死亡风险。在出血事件后7天内重启华法林治疗可增加约2倍再出血风险。然而，与30天后恢复华法林治疗相比，7-30天恢复华法林不增加再出血风险，但可显著降低血栓栓塞风险并改善生存。这些数据似乎支持在多数患者中，7天后恢复抗凝预防血栓栓塞和死亡是安全且有效的。但是，在栓塞风险高危患者中（如既往有血栓事件的慢性房颤，CHADS2评分≥3，机械瓣换瓣术后，近期3个月内深静脉血栓或肺栓塞，及血液高凝状态的患者），出血事件后7天内恢复抗凝治疗可能合适，过渡期可考虑应用低分子肝素。目前还没有数据来指导NVUGIH之后的NOACs应用。但是需警惕早期恢复NOACs的风险，因为起效快且缺乏拮抗剂。
应用低剂量阿司匹林进行心血管一级预防的患者在消化道出血后，ESGE推荐停用阿司匹林，咨询心脏科医师评估持续应用阿司匹林的风险-获益比，并在溃疡治愈后恢复阿司匹林，或者有临床指征提示需提前恢复阿司匹林。应用低剂量阿司匹林进行心血管二级预防的患者在消化道出血后，ESGE推荐内镜治疗后再出血风险低危（FIIc，FIII）的患者可立即恢复阿司匹林。如果是消化性溃疡高危患者（FIa，FIb，FIIa，FIIb），在内镜止血充分的前提下，推荐在内镜治疗后的第3天重启阿司匹林治疗。
应用双联抗血小板治疗的患者在消化道出血后，ESGE推荐可持续低剂量阿司匹林抗栓治疗。并早期就恢复第二种抗血小板药的时机咨询心脏科医师。中断作为心血管疾病二级预防的低剂量阿司匹林治疗可明显增加心血管不良事件的风险，事件通常发生在停药后一周。在一项回顾性队列研究中，在消化性溃疡出血后中断低剂量阿司匹林的心血管疾病患者的出院后6个月死亡或急性心血管事件的风险是未停药患者的2倍。一项RCT研究在消化性溃疡和心血管均高危的患者中评估了持续或中断阿司匹林治疗对患者预后的影响，与中断阿司匹林治疗的患者相比，持续阿司匹林治疗的出血患者4周内的非致死性再出血的风险增加了2倍（10.3% vs. 5.4%；4.9%差异的95%CI
-3.6%~13.4%；HR
1.9, 95%CI 0.6~6.0），但该队列8周内全因死亡风险降低了10倍（1.3% vs. 12.9%；11.6%差异的95%CI 3.7%~19.5%；HR 0.2，95%CI 0.05~0.70）。
应用双联抗血小板治疗并经历NVUGIH事件后，ESGE推荐应用一种PPI作为协同治疗。
五、未来
长期应用抗栓药物治疗的患者发生消化道出血的风险高，且出血及停用抗栓药物可进一步增加血栓栓塞及死亡风险。因此，应用临床上凝血功能检测所提示的凝血状态，与消化科、心脏科医师共同权衡此类患者的出血-栓塞风险，合理中断及恢复抗栓治疗是减少再出血及血栓栓塞风险的保证。
京公网安备 11011502002826号
