标题：
ICU念珠菌血流感染
讲者：
方保民
单位：
北京医院
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论文摘要：
念珠菌感染严重威胁人类健康，从皮肤感染、黏膜感染到侵袭性感染，是一系列感染性疾病的重要病因。念珠菌血症流行是医院中最常见的护理相关血流感染，念珠菌也是最常见的血流感染致病菌。念珠菌血症危害临床归因死亡率高达47%，在脓毒性休克患者中比例更高。死亡率与治疗起始时间和病因控制密切相关。真菌感染的诊断 血培养作为一个参考指标，并不敏感。
非培养技术的应用，同样值得临床关注。早期寻找念珠菌血症的危险因素、及时进行血培养并结合非培养技术的应用及时诊断，并早期给予对念珠菌敏感的抗真菌药物治疗，可以增加念珠菌血症治愈率和减少死亡率。临床依靠“诊断金标准联合非培养技术”及早发现念珠菌感染，启动抗真菌治疗
。侵袭性念珠菌病治疗常用四类药物，可以结合折点情况，选择敏感的抗菌药物，其中三唑类和棘白菌素类是最常用的抗菌药物，选择药物时，需要考虑感染部位、敏感性、组织浓度、PK/PD是否既往应用过同类药物等诸多因素进行综合考虑 。
一 ICU患者具备侵袭性念珠菌病的危险因素
包括念珠菌定植、疾病严重程度、既往广谱抗生素的应用 、透析、全肠外营养
、糖皮质激素的应用、CVCs的应用 、近期行外科手术，尤其是腹部手术 、坏死性胰腺炎，术后患者，尤其是近期胃肠道穿孔复发、吻合瘘、急性坏死性胰腺炎是ICU患者发生侵袭性念珠菌病的独立危险因素 以上因素均属于物理屏障破坏。
二 ICU 念珠菌血流感染诊断
培养技术诊断侵袭性念珠菌病，主要是二种类型：不伴随深部念珠菌感染的念珠菌血症、伴深部念珠菌感染的念珠菌血症，G试验操作性强、可用于早期诊断的重要非培养诊断技术。血培养是侵袭性念珠菌病诊断的金标准 ，血培养诊断侵袭性念珠菌病总体敏感性约为50%，血培养结果需要2-3天（可能是1-7天）。G试验真阳性可提示侵袭性真菌感染的可能性，G试验能够早于血培养数周确认侵袭性念珠菌病
，缩短起始抗真菌治疗时间。抗原抗体检测在欧洲、美国接受度高 ，白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌，抗原抗体联合检测敏感性和特异性为83%和86% 。与培养技术相比，PCR检测时间短，可用于菌种鉴别，敏感性和特异性更高，为95%和92%，但PCR缺乏标准化。
三 ICU念珠菌血流感染治疗
侵袭性念珠菌病选药原则，需结合感染部位、致病菌类型、药敏、组织分布和药代动力学进行综合分析。包括多烯类（两性霉素B等）、三唑类（氟康唑、伏立康唑等）、棘白菌素类（卡泊芬净、阿尼芬净等）和氟胞嘧啶。三唑类是念珠菌病常用药物，其中氟康唑临床应用经验最丰富，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等对常见念珠菌抗菌活性相。所有唑类均会抑制细胞色素P450酶，氟康唑与两性霉素B治疗念珠菌血症，疗效确切；棘白菌素类包括卡泊芬净，米卡芬净和阿尼芬净总同样常用，但不能忽视近平滑和光滑念珠菌导致治疗失败问。既往棘白菌素类对常见念珠菌MIC很低，但光滑念珠菌耐药和近平滑念珠菌MIC升高问题需要加以警惕。
折点的制定是基于微生物学折点、PK/PD折点和临床折点共同完成，药敏折点是动态变化的，其中折点与临床疗效的相关性是重要依据。以卡泊芬净为例，对白念、热带、克柔念珠菌MIC均为≤0.25mg/L；但是对光滑念珠菌MIC却为≤0.06mg/L，这可能与卡泊芬净对光滑治疗失败、耐药性增加有关。以氟康唑为例，对白念、近平滑、热带念珠菌MIC均为≤2mg/L；对光滑念珠菌MIC是剂量依赖敏感性。
四 非粒缺念珠菌血症的治疗
念珠菌血症是院内护理相关血流感染最常见的病因，
白念珠菌是最主要致病菌，近平滑、光滑也较为常见，及早治疗可以获得更好的治疗结局。 需结合当地情况、药敏进行药物选择。念珠菌血症的治疗面临问题包括 感染相关死亡率高 10%-47% ； 致病菌种类不同毒力、致病力、抗菌药物敏感性不同； 没有研究明确证实 一种药物治疗菌血症 优于其他药物
； 未来多重耐药念珠菌影响抗真菌药物的选择 。治疗念珠菌血症时需考虑诸多因素 ，近期治疗史：近期唑类或棘白菌素类暴露 ，抗真菌药物耐药病史；当地流行情况 患病地区念珠菌流行情况及
药敏情况；菌血症严重程度： 念珠菌血症患者的疾病严重程度 ； 是否存在合并症，及对念珠菌血症病情的影响 ；病情分析： 患者是否已经发生CNS感染，或心脏瓣膜感染，或者内脏器官的感染 ；影响预后因素 疾病相关死亡率约为10%-20%，死亡相关因素包括年龄大、APACHE ∥评分高，念珠菌类型，免疫抑制药物，肾功能差，留置静脉导管和治疗药物选择。
对非粒缺念珠菌血症患者初始治疗使用棘白菌素类（卡泊芬净:负荷剂量70mg，然后50mg/d;米卡芬净:100mg/d;阿尼芬净:负荷剂量200mg，然后100mg/d）；氟康唑，静脉或口服，800mg(12mg/kg)负荷剂量，然后400mg(6mg/kg)/d在选定人群，其中包括病情不危重和考虑非氟康唑耐药念珠菌时，是可以用来替代棘白菌素作为初始治疗；对所有血液样本和其他临床分离念珠菌株进行唑类敏感性试验。对于既往应用过棘白菌素类治疗和光滑念珠菌和近平滑念珠菌感染患者进行棘白菌素类敏感性试验；当患者病情稳定时，即初始抗真菌治疗后重复血培养阴性、氟康唑敏感菌株感染（白念珠菌等），推荐从棘白菌素类转换为氟康唑（通常5-7天）。光滑念珠菌引起的感染，仅对氟康唑敏感或伏立康唑敏感患者转换为高剂量氟康唑800mg（12mg/kg）/d或伏立康唑200-300mg（3-4mg/kg）/bid；对其他抗真菌药物不耐受、有效性有限、或者耐药的患者，两性霉素B脂质体（AmB）（3-5mg/kg/d）是合理的选择；两性霉素B脂质体治疗5-7天，患者对氟康唑敏感，临床稳定，重复血培养阴性，推荐从两性霉素B脂质体换为氟康唑；怀疑唑类或棘白菌素类耐药念珠菌感染，推荐两性霉素B脂质体（3-5mg/kg/d）。对于念珠菌血症患者，伏立康唑400mg（6mg/kg bid）2剂，然后200mg（3mg/kg bid）治疗有效，但作为初始治疗较氟康唑优势不明显。对于克柔念珠菌菌血症特定案例，推荐伏立康唑作为降阶梯治疗口服用药；所有非粒缺念珠菌血症患者，诊断后的一周内均应该进行一次扩张性视网膜检查，最好由眼科专家完成。明确念珠菌血症诊断后，应每天或隔天进行血培养随访；无转移性合并症念珠菌血症患者，当证实血中念珠菌清除、念珠菌血症相关症状消除后，推荐治疗疗程为2周。
除抗真菌药物的应用，应配合必要的检查，优化患者诊疗 。在起始抗真菌治疗的第一周，应请眼科医师检查患者眼底情况，看是否存在感染性眼内炎；每天或隔天进行血培养，确认念珠菌是否清除，从而评估抗菌治疗的疗程，在确认培养清除后给药14天，对氟康唑或伏立康唑敏感的菌株，治疗更容易，这两个药物在眼底、玻璃体能够达到充分的治疗浓度。念珠菌血症的治疗需要系统,如果存在其他器官感染，也应该治疗。
五 ICU非粒缺疑似侵袭性念珠菌经验性治疗
侵袭性念珠菌病患者在ICU非常常见，存在风险因素患者
需要及时评估、启动抗真菌治疗，药物选择需要结合当地 临床实践经验及指南推荐。念珠菌属是ICU非粒缺患者侵袭性感染的病因 1/2 - 2/3念珠菌血症发生在ICU，念珠菌血症增加患者ICU和住院留住时间(LOS)，侵袭性念珠菌病ICU的归因死亡率高达30%-40%，及时抗真菌治疗，相关死亡率可以降低50% 。ICU治疗延迟相关因素包括血培养的敏感性 、血培养结果需要等待一段时间、腹腔侵袭念珠菌病血培养阴性和缺乏特异性的临床表现和体征 。最佳治疗策略是通过临床评分系统（ clinical scoring systems）评估风险因素和定植状态，结合非培养诊断结果（如G试验），明确患者侵袭性念珠菌病，从而及早启动抗真菌治疗。需要综合评估患者“定植情况+风险因素+非培养检测的结果“。
六 ICU患者进行广谱抗真菌治疗药物选择
重症患者存在侵袭性念珠菌病高危因素同时存在不明原因发热，需要考虑经验性抗真菌治疗；血流动力学不稳定、既往唑类曝露、耐药念珠菌定植患者推荐棘白菌素类；氟康唑用于血流动力学稳定患者，唑类敏感念珠菌定植或既往未进行唑类治疗的患者，疗程需依据患者治疗反应情况进行判断。
七 ICU非粒缺患者念珠菌感染经验治疗
包括存在侵袭性念珠菌病感染风险和不明原因发热的重症患者需要经验性抗真菌治疗，结合临床风险因素评估、侵袭性念珠菌病标记物，和（或）感染部位培养结果。存在上述风险因素和存在脓毒性休克临床症状患者应马上启动经验性抗真菌治疗。ICU非粒缺疑似念珠菌病患者首选经验性治疗是棘白菌素类（卡泊芬净:负荷剂量70mg，然后50mg/d;米卡芬净:100mg/d;阿尼芬净:负荷剂量200mg，然后100mg/d）。氟康唑，800mg(12mg/kg)负荷剂量，然后400mg(6mg/kg)/d 是无唑类暴露和非唑类耐药念珠菌感染患者的替代选择。；对其他抗真菌药物不耐受的患者，两性霉素B脂质体（AmB）（3-5mg/kg/d）是备选；疑似侵袭性念珠菌病症状改善的患者，经验性治疗疗程为2周，与确诊念珠菌血症患者相同。经验性抗真菌治疗4-5天症状无改善、在启动经验性治疗没有发现侵袭性真菌感染证据或非培养诊断检查阴性具有较高的阴性预测价值，应停止抗真菌治疗。
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